RAS/TP53突变结直肠癌：WEE1抗病毒有效延长PFS

根据Clinical Oncology杂志已刊发的 FOCUS4-C 2 期飞行测试结果，与RAS/TP53 变异的移转到性结腹腔癌 (mCRC)患儿尽早监控相较，WEE1 制剂 Adavosertib 提高了无进展生存期 (PFS) 并不具备可一般来说的耐用性。

WEE1 是一种核酪氨酸激酶，在细胞周期可调中会起关键作用。它通过可调CDK1, 也是 G2/M 缓冲区的关键可调者。Advosertib 是第一个技术开发的单糖 WEE1 制剂。该制剂已与放射治疗和放射疗法相结合透过了测试。此外，原始数据结果显示，单药 adavosertib 在含有 DNA 烧伤修复缺陷的病变中会产生协同作用。因此，断言用 adavosertib 可抑制 WEE1 对RAS和TP53 变异的mCRC患儿产生药用价值，从机制上讲到，这些患儿可能对该制剂水平恰当。

18 岁以上新诊断的 mCRC 患儿有资格在遵从游离疗程的同时参加 FOCUS4-C 飞行测试。所有患儿都遵从了下一代分子生物学的病变侦测，以告知分子流感病毒的分层，之外BRAF-、PIK3CA-、TP53-和RAS-阳性传染病。从 2017 年 4 年末 11 日到 2021 年 3 年末 18 日，该研究累积了 817 名患儿。在这些患儿中会，34% (n = 247) 可携带确诊的RAS和TP53变异。在 ITT 人群中会，遵从 adavosertib 的患儿的平均年龄为 59.2 岁，遵从尽早监控的患儿的平均年龄为 61.9 岁。原发病变多地处腹腔。在adavosertib 组中会，原发病变的状态之外切除术的原发灶（n = 23；52%）、未切除术的原发灶（n = 19；43%）和未切除术的大面积病情恶化（n = 2；5%）。在尽早监控组中会，病变状态则有 36% (n = 9)、64% (n = 16) 和 0% (n = 0)。此外，大多数患儿在其队内外科手术结束时不具备不间断的移转到小时、2 个或更多移转到位点以及均加成。队内提案之外 FOLFOX、FOLFIRI、CAPOX、FOLFOXIRI 等。两组中会几乎所有患儿都不具备PIK3CA野生型状态。

符合提案原始数据分析 (PPA) 人群（n = 64）, adavosertib（n = 40）的中会位 PFS 为 3.61 个年末，尽早监控的为1.87 个年末（n = 24）。在断然外科手术 (ITT) 人群 (n = 69) 中会，adavosertib (n = 44) 与尽早监控 (n = 25) 的 PFS 在未更改 (HR, 0.55）和更改后（HR，0.40）原始数据分析中会均有获益。此外，亚组原始数据分析结果表明，adavosertib 在前方肠癌患儿中会的活性较高 。全面结果结果显示，与尽早监控相较，adavosertib 的总生存期 (OS) 无法生物学意义。

Advosertib 与 47% 的传染病控制率提高相关，而在飞行测试期间的任何小时透过尽早监控时曾 28%。此外，一名患儿使用 adavosertib 获得了均加成。

关于亚组原始数据分析，在前方病变患儿中会，adavosertib 的中会位 OS 为 14.1 个年末，而尽早监控为 11.3 个年末（HR，0.37）。右方病变患儿的中会位 OS 则有 6.5 个年末和 15.5 个年末（HR，6.5）。adavosertib外科手术的右方病变中会有 38% 的传染病稳定，而积极监控的右方病变为 42%。对于前方病变，分别有 53% 和 19% 的患儿统计数据了传染病稳定性。另一项子集原始数据分析表明，与单独可携带任何一种变异的患儿相较，可携带RAS和TP53变异的患儿的 OS 并不比。

此外，全面的研究结果表明，不具备KRASmRNA 12/13 变异的患儿从 adavosertib 中会获得显著益处。然而，在其他mRNA或NRAS变异的KRAS变异患儿中会，无法捕捉到到该制剂有可侦测的益处。TP53变异的流感病毒或PIK3CA变异的发生不影响结果。关于耐用性，adavosertib 在分配给外科手术的患儿中会通常不具备良好的低剂量。